Mengenal MHC Kelas I & MHC Kelas II (HLA Class I & II) serta Penangkapan dan Presentasi Antigen

Apakah MHC itu?. Bagi kita yang sedang belajar imunologi tentu akan bertemu dengan istilah MHC. Awal mula pengetahuan tentang Major Histocompatibility Complex (MHC) / Human Leucocyt Antigen (HLA) adalah dari pengamatan reaksi penolakan jaringan hewan percobaan, kemudian diikuti berkembangnya pengetahuan tentang rejeksi transplan, genetika, respon imun dan komunikasi antar limfosit yang saling berkaitan dalam menentukan sistem respon imun tubuh. Pencangkokan organ tubuh akan mengalami kegagalan bila organ tersebut mengalami rejeksi transplan, ditolak oleh tubuh yang menerima organ karena dianggap benda asing yang harus dilawan dengan respon imun.

 

Molekul permukaan sel yang berperan dalam rejeksi transplan ini disebut molekul histokompatibilitas, gen yang mengkodenya disebut gen histokompatibilitas.  Kemudian namanya ditambah kata Major karena selain MHC ada faktor lain yang berpengaruh terhadap rejeksi walaupun pengaruhnya lebih lemah.  MHC adalah titik pusat dimulainya respon imun.

Molekul MHC

Gen MHC masih punya kaitan dengan gen imunoglobulin dan gen reseptor sel T (TCR), yaitu tergabung dalam keluarga supergen imunogobulin, tetapi selama perkembangannya dia tidak mengalami penataan kembali seperti yang terjadi pada gen imunoglobulin dan TCR. Daerah MHC sangat luas yaitu sekitar 3500 kb di lengan kromosom 6 yang meliputi regio yang mengkode MHC kelas I, II dan III, serta protein dan gen lain yang belum dikenal yang berperan penting pada sistem imun.

Gen MHC adalah gen multigenik karena beberapa gen terkait MHC mengkode berbagai molekul MHC yang berbeda. Gen MHC pada setiap populasi juga memiliki banyak alel sehingga disebut gen polimorfik. Semua alel pada gen MHC yang berada pada satu kromosom disebut haplotip MHC. Setiap individu memiliki dua haplotip yang berasal dari ayah dan ibunya.

Molekul HLA kelas I (MHC Class I)

Molekul HLA kelas I terdapat pada hampir semua permukaan sel mamalia yang memiliki inti sel, dan berfungsi mempresentasikan antigen kepada sel T CD8. Ekspresi MHC kelas I diperlukan keberadaannya di dalam timus untuk berperan dalam proses maturasi sel CD8.  Terdapat 3 macam molekul MHC kelas I yang polimorfik pada manusia, yaitu HLA-A, HLA-B dan HLA-C. Molekul HLA kelas I tersusun dari rantai berat a polimorfik yang berpasangan secara nonkovalen dengan rantai non polimorfik b2-mikroglobulin. Rantai a mengandung 338 asam amino dan terdiri atas 3 bagian, yaitu regio hidrofilik ekstraseluler, regio hidrofobik transmembran dan regio hidrofilik intraseluler; regio ekstraseluler membentuk 3 domain a1, a2 dan a3; domain a2 dan b2-mikroglobulin membentuk struktur mirip imunoglobulin namun tanpa kemampuan yang memadai untuk mengikat antigen.

Molekul HLA kelas II (MHC Class II)

Molekul ini terdapat pada sel APC (Antigen Presenting Cells) yang merupakan sel yang mempresentasikan antigen secara profesional, yaitu sel makrofag & monosit, sel B, sel T aktif, sel dendrit, sel langerhans kulit, dan sel epitel yang biasanya timbul setelah ada rangsangan sitokin. Fungsi molekul MHC kelas II adalah presentasi antigen kepada sel T CD4 yang merupakan sentral respon imun, dan molekul ini diperlukan keberadaannya di dalam timus untuk membantu maturasi sel CD4. 

Terdapat 3 macam molekul MHC kelas II polimorfik pada manusia, yaitu HLA-DR, HLA-DQ, dan HLA-DP.  Penyusun HLA kelas II adalah 2 rantai polimorfik a dan b yang terikat secara nonkovalen yang masing-masing terdiri atas 229 dan 237 asam amino yang membentuk 2 domain. Rantai a dan b HLA kelas II tersusun dari regio hidrofilik ekstraseluler, regio hidrofobik transmembran dan regio hidrofilik intraseluler. Terdapat rantai invarian yang merupakan rantai non polimorfik yang berperan dalam pembentukan dan transport molekul MHC kelas II dengan antigen.

Gen Respon Imun

Gen respon imun Ir mirip dengan MHC kelas II sehingga diduga molekul MHC kelas II adalah produk dari gen IR; studi struktur molekul MHC kelas I & II, serta terdapatnya tempat ikatan antigen pada molekul kelas II memperkuat dugaan bahwa MHC kelas II merupakan mediator dari gen Ir. MHC kelas II memiliki tempat ikatan antigen yang beraneka ragam, memiliki variasi kemampuan mengikat antigen spesifik dan hanya molekul MHC kelas II tertentu yang bisa mempresentasikan antigen tertentu.

MHC / HLA Class II dan Penyakit Kelainan Dasar Imunologi

Beberapa alel spesifik memiliki hubungan dengan penyakit kelainan dasar imunologi, sebagian besar terkait dengan MHC kelas II. Hubungan tersebut dinilai dengan risiko relatif; semakin besar nilai alel HLA tertentu, semakin besar pula risiko penyakit pada orang yang memilikinya. Hipotesis hubungan HLA dengan penyakit diantaranya adalah: 

(1) molekul HLA berperan sebagai reseptor etiologi penyakit (misalnya virus dan toksin), seperti  molekul CD4 yang berperan sebagai reseptor HIV.

(2) HLA bersifat selektif terhadap antigen, yaitu hanya pada lekukan tertentu saja yang mengikat antigen tertentu dan menyebabkan individu yang memilikinya menderita sakit

(3) HLA memiliki kemiripan molekul dengan agen penyebab penyakit, ada dua alternatif: (a) agen penyebab dianggap sebagai antigen diri (self) maka tidak ada respon imun atau (b)  agen penyebab dianggap antigen asing (non self) sehingga menimbulkan respon imun yang menyerang HLA sehingga terjadi kerusakan jaringan seperti pada kasus autoimun

(4) Terjadi penyimpangan ekspresi molekul HLA kelas II pada sel yang tidak biasa; saat terjadi proses rutin degradasi molekul spesifik pada permukaan sel  akan menyebabkan fragmen peptida terikat pada tempat ikatan antigen molekul kelas II sehingga terbentuk kompleks imun yang merangsang respon imun terhadap molekul spesifik tersebut.    

  

Penangkapan dan Presentasi Antigen

Terjadinya respon imun spesifik dimulai saat reseptor pada limfosit mengenali antigen. Reseptor limfosit B berupa antibodi yang terikat di membran dapat mengenali bermacam makromolekul  serta bahan kimia kecil yang terlarut pada permukaan sel, sedangkan limfosit T hanya dapat mengenali fragmen peptida dari antigen protein setelah peptida tersebut dipresentasikan oleh MHC pada sel pejamu. 

Pengenalan Antigen oleh Sel Limfosit 

Sebagian besar limfosit T mengenali antigen peptida yang terikat pada molekul MHC pada sel APC. Pada setiap individu berbagai klon sel T dapat mengenali peptida tersebut, dan disebut restriksi MHC. Setiap sel T punya spesifitas ganda, T cell receptor (TCR) mengenali peptida antigen dan sekaligus mengenali molekul MHC yang membawanya.  Limfosit T naif memerlukan APC agar dapat memulai respon imun.

Penangkapan Antigen Protein oleh APC

Antigen protein yang masuk ke tubuh akan ditangkap oleh APC, dikumpulkan di organ limfoid perifer dan memicu respon imun. Pada epitel yang merupakan pertahanan fisik terhadap infeksi, terkandung sekumpulan APC golongan sel dendrit yang masih imatur dan belum efisien dalam menstimulasi sel T. Sel dendrit menangkap antigen mikroba yang masuk ke epitel dengan cara (1) fagositosis apabila antigen berwujud partikel, dan (2) pinositosis untuk antigen terlarut. Reseptor pada sel dendrit akan mengenali residu manosa terminal pada glikoprotein mikroba. Saat makrofag dan sel epitel bertemu mikroba maka epitel akan mengeluarkan sitokin tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin I (IL-I). Sitokin menyebabkan sel dendrit yang telah menangkap antigen terlepas dari epitel. 

Reseptor kemokin yang dihasilkan kelenjar getah bening yang penuh sel T akan mengarahkan sel dendrit menuju pembuluh limfe, kemudian bergerak ke kelenjar getah bening regional, dan selama migrasi tersebut sel dendrit akan mengalami maturasi dari semula sel yang menangkap antigen menjadi sel APC yang menstimulasi limfosit T. Pada proses maturasi terjadi sintesis molekul MHC dan kostimulatornya, selanjutnya diekspresikan di permukaan APC.

Mikroba yang berhasil menembus epitel dan memasuki jaringan parenkim akan ditangkap oleh sel dendrit imatur dan dibawa ke kelenjar getah bening; sedangkan antigen terlarut di saluran limfe akan diambil sel dendrit di kelenjar getah bening; dan antigen dalam darah diambil oleh sel dendrit dalam limfa. Antigen protein dikumpulkan dalam kelenjar getah bening sehingga bertemu sel T naif yang rutin bersirkulasi melewati getah bening minimal sehari sekali. Respon sel T naif terhadap antigen terhitung efisien, dimulai di kelenjar getah bening dalam waktu 12-18 jam setelah masuknya antigen ke dalam tubuh.

Pada respon imun tergantung sel T (T cell dependent immune response) interdigitating dendritic cells merupakan sel yang paling potensial mengaktifasi sel T naif. Sel dendrit juga mempengaruhi sifat respon imun, misalnya terdapat sel dendrit yang mengarahkan diferensiasi sel T CD4 naif untuk melawan satu jenis mikroba. Jenis sel APC yang lain adalah makrofag yang tersebar di semua jaringan, yang pada respon imun selular berfungsi memfagosit mikroba dan mempresentasikan pada sel T efektor. Selanjutnya sel T efektor mangaktivasi makrofag agar membunuh mikroba. Limfosit B yang teraktivasi akan berperan penting dalam respon imun humoral, yaitu mencerna antigen protein dan mempresentasikan pada sel T helper.

Sel APC dapat memulai respon sel T CD8 terhadap antigen mikroba seluler dengan cara memakan sel yang terinfeksi dan mempresentasikan antigen kepada limfosit T CD8. Selanjutnya sel T naif akan teraktivasi menjadi spesifik terhadap antigen tersebut. Presentasi oleh sel T yang memakan sel terinfeksi bisa juga dilakukan terhadap sel T CD4.

Peran MHC

Molekul  MHC kelas I dan II adalah protein membran yang mengandung peptide binding cleft pada ujung amino terminal yang berfungsi mengikat peptida antigen protein dan membawanya agar dikenali sel T. Sehubungan hanya terdapat satu lekukan, maka setiap molekul MHC setiap kali hanya bisa mempresentasikan satu peptida, walaupun sebenarnya punya kemampuan mempresentasikan beberapa jenis peptida. 

Proses presentasi antigen endogen dan eksogen berbeda. Antigen endogen dipecah menjadi peptida, ditranspor dari sitoplasma ke retikulum endoplasma oleh suatu protein transporter associated with antigen processing (TAP-1 dan TAP-2), selanjutnya komplek MHC-peptida dibawa ke permukaan sel. 

Sintesis molekul MHC kelas II oleh APC di dalam retikulum endoplasma (RE) dilakukan terus menerus; dan selama di RE molekul MHC kelas II dicegah berikatan dengan peptida dalam lumen oleh protein MHC class II-associated invariant chain yang mengandung dua sekuens, yaitu class II invariant chain peptida (CLIP) yang berikatan erat dengan peptida binding cleft.

Invariant chain juga membawa MHC kelas II ke endosom untuk berikatan dengan peptida antigen yang telah diproses; di dalam endosom terdapat protein DM yang berfungsi melepaskan CLIP sehingga peptida binding cleft terbuka untuk menerima peptida. Jika terjadi ikatan peptida dengan MHC kelas II maka akan terbentuk komplek  yang stabil dan bergerak menuju permukaan sel. Sebaliknya bila tidak terjadi ikatan, maka MHC menjadi tidak stabil dan dihancurkan oleh protease endosom. Dari satu antigen yang dipecah menjadi beberapa peptida hanya ada satu atau dua peptida yang disebut immunodominant epitopes yang berikatan dengan MHC.

Antigen endogen  diproses dalam retikulum endoplasma dan dipresentasikan oleh MHC kelas I kepada sel T CD8, sedangkan antigen eksogen diproses dalam  lisosom dan dipresentasikan oleh MHC kelas II kepada sel T CD4.

Antigen merupakan sinyal pertama aktivasi sel T, sel APC menjadi sinyal kedua aktivasi sel T dan berfungsi menjaga agar respon imun spesifik hanya ditujukan kepada mikroba dan bukan kepada bahan non infeksius yang tidak berbahaya. Beberapa produk mikroba dan respon imun non spesifik dapat mengaktifkan APC untuk mengekspresikan sinyal kedua bagi limfosit. Misalnya pada bakteri penghasil LPS (lipopolisakarida) yang ditangkap APC, kandungan LPS akan menstimulasi APC mengekspresikan protein permukaan yang disebut kostimulator yang akan dikenali reseptornya di sel T dan APC juga mensekresi sitokin yang akan dikenali reseptornya di sel T. Kostimulator dan sitokin berfungsi sebagai sinyal kedua yang bekerjasama dengan pengenalan antigen oleh TCR untuk merangsang proliferasi dan differensiasi sel.       

         

Pengenalan Antigen oleh Limfosit B

Antibodi di permukaan membran limfosit B berperan dalam pengenalan antigen berupa protein, polisakarida, lipid dan zat kimia kecil. Sel B akan berdiferensiasi menjadi sel yang mensekresi antibodi yang akan masuk ke dalam sirkulasi dan cairan mukosa, berikatan dengan antigen, kemudian menetralisasi dan mengeliminasinya. Reseptor pengenal antigen di sel B dan antibodi umumnya bisa mengenali antigen dalam bentuk aslinya.

Folikel limfoid di kelenjar getah bening dan limfa banyak mengandung follicular dendritic cells (FDC) yang berfungsi mempresentasikan antigen kepada sel B yang teraktivasi. Sel FDC berikatan dengan antibodi yang menyelubungi antigen dengan mempergunakan reseptor Fc. Reseptor terhadap komplemen C3d dipergunakan untuk berikatan dengan komplek komplemen antigen. Pada respon imun humoral antigen tersebut dikenali limfosit B spesifik dan berfungsi menyeleksi sel B yang afinitasnya tinggi.

Sumber:

Arwin AP Akib, 2010, Komplek Histokompatibilitas Major, dalam Buku Ajar Alergi-Imunologi Anak edisi kedua, Ikatan Dokter Anak Indonesia, Jakarta.

Zakiudin Munasir dan Nia Kurniati, 2010, Penangkapan dan Presnetasi Antigen, dalam Buku Ajar Alergi-Imunologi Anak edisi kedua, Ikatan Dokter Anak Indonesia, Jakarta.